编者按： “ROS1病例半月谈”是“AME科研时间”特色专栏之一。对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前各大权威指南强烈推荐同步检测ROS1重排与EGFR、ALK突变。而ROS1基因重排率约2%，较EGFR突变型和ALK突变型少见。“ROS1病例半月谈”旨在邀请广大肿瘤科医生分享与交流ROS1阳性晚期NSCLC诊治经验，以促进临床诊疗及同行交流与进步。 本期为第1期，由山东省立医院肿瘤中心王潍博教授、郑爱民博士为大家分享一则患者无进展生存时间超过42月的ROS1阳性NSCLC病例。 王潍博 教授 山东省立医院肿瘤科主任 教授 博士生导师 美国临床肿瘤学会（ASCO)会员 中国抗癌协会康复与姑息治疗专业委员会委员 山东省医师协会肿瘤科医师分会主任委员 山东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员 山东省生物工程协会生物定向治疗专业委员会副主任委员 山东省抗癌协会临床肿瘤协作委员会副主任委员 《国际肿瘤学杂志》编委 郑爱民 博士 山东省立医院肿瘤中心副主任医师，肿瘤学博士 中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肺癌微创综合治疗分会常务委员 山东省医师协会肿瘤介入医师分会常务委员 山东省医师协会综合介入医师分会常务委员 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员 山东省免疫学会肿瘤生物与分子靶向治疗委员会委员 山东省抗癌协会生物治疗分会委员
患者周某，男，49岁，因“咳嗽3月”就诊。
既往吸烟史：20支/天*25年。
2014.12.12胸部CT示考虑左肺占位并纵隔淋巴结转移：
2014.12.16 PET-CT示提示左肺下叶恶性病变并左肺门、纵隔（1、4、5、6、7区）、双侧锁骨上及颈部双侧III区等区域淋巴结转移，心包少量积液，前列腺肥大。
2014.12.22气管镜TBNA
病理（B1413222）示：（左肺下叶活检）腺癌。
入院诊断：左肺腺癌（T4N3M1b，IV期）。
2015.1.12基因检测结果回示：所检EGFR基因无突变；所检EML4-ALK 融合基因阴性；所检ROS 1融合基因阳性。
2015.1.15给予克唑替尼 250mg po bid，患者服药依从性较好。医嘱1月后复查，后每2月复查。
患者复查随意性，不规律。以下示复查情况：
2015.3.3 克唑替尼治疗第47天，胸部CT显示肿瘤明显部分缓解：
2015.4.15 克唑替尼治疗第90天，胸部CT显示肿瘤呈部分缓解状态：
2015.7.20 克唑替尼治疗第186天，胸部CT显示肿瘤完全缓解：
2015.9.17 克唑替尼治疗第245天，胸部CT显示肿瘤完全缓解：
2015.11.17 克唑替尼治疗第306天，胸部CT显示肿瘤完全缓解：
2016.01.16 克唑替尼治疗第366天，胸部CT显示肿瘤完全缓解：
2016.3.19 克唑替尼治疗第429天，胸部CT显示肿瘤完全缓解：
2016.5.21 克唑替尼治疗第492天，胸部CT显示肿瘤完全缓解：
2016.7.22 克唑替尼治疗第554天，胸部CT显示肿瘤完全缓解：
2016.9.6 患者出现“右大脑梗塞并出血”，于当地医院住院治疗，停药约20天。
遗留左侧偏瘫、饮水呛咳。
2016.09.18 克唑替尼治疗第612天，此时患者已中断服药12天，胸部CT显示肿瘤进展：
2016.11.21 克唑替尼治疗第676天，病人恢复用药后近2月，胸部CT显示肿瘤恢复完全缓解状态：
2017.06.23 克唑替尼治疗第890天，胸部CT显示患侧少量胸水：
2017.08.24 克唑替尼治疗第952天，胸部CT显示肿瘤进展：
追问病情，了解到患者因药物引起的中度疲乏及长期服药造成的依从性疲劳而不时中断服药，此时又已中断服药近2周。进行患者及其家属教育，嘱其坚持服药。
2017.10.09 克唑替尼治疗第998天，胸部CT显示肿瘤恢复完全缓解状态：
之后，因行动不便，患者开始于当地医院治疗，未获取到患者的影像资料。电话随访获知，2018.06.29（至此，从开始克唑替尼治疗之日起，病人PFS已达42.1月，即1264天） 胸部CT显示肿瘤进展，考虑耐药，停止克唑替尼治疗。末次随访日期为2018.08.04，病人衰竭状态，在当地医院行姑息支持治疗中。
ROS1基因重排发生率约占NSCLC的1%~2%[1]，常见于从未吸烟、EGFR/KRAS/ALK三阴的年轻女性肺腺癌患者[1-3]。虽然ROS1是一个独特的酪氨酸激酶受体，但其与ALK高度同源（在激酶结构域占约50%，在ATP结合位点占75%）[4]。ROS1的检测方法类似ALK，也可用FISH法、NGS[2]。
2014年，NEJM在线刊登了一项关于克唑替尼用于治疗ROS1基因重排阳性的NSCLC患者治疗的临床RCT研究——PROFILE 1001：招募50名晚期NSCLC患者，并在30例中发现了7个ROS1基因融合类型；克唑替尼250mg每日2次的起始治疗剂量，可使肿瘤客观缓解率达72%、中位缓解持续时间达17.6月、中位无进展生存时间长达19.2月、50%患者（25例）在试验结束时未出现进展，安全性数据与ALK基因重排相似[1]。
这一研究结果为克唑替尼用于治疗ROS1基因重排阳性NSCLC患者的疗效和安全性提供了重要证据。基于此，2016年3月，美国FDA扩大了克唑替尼用于治疗转移性NSCLC（mNSCLC）的适应证，包括治疗ROS1基因重排阳性的患者。
目前，2017.9版NCCN指南已推荐克唑替尼作为ROS1基因重排阳性的NSCLC患者一线治疗方案。从本例ROS1基因重排阳性的患者预后可见，克唑替尼治疗效果佳，无进展生存时间达42.1月。
病例亮点与经验
1.该患者ROS1阳性，使用克唑替尼治疗，PFS长达42.1月；
2.患者治疗期间两次因故停药，两次进展，但再次用药后疗效依然好；
3.患者第一次停药因用药期间发生脑梗塞并出血。癌症治疗期间，我们应重视患者的健康管理与合并症处理；
4.患者第二次肿瘤进展乃因长期服药造成的依从性疲劳。对长期用药且疗效好的病例，我们应更加重视依从性疲劳的问题并予以干预。
[1]. Shaw AT, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014.
[2]. Bergethon K, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012;30.
[3]. Kim HR, et al. The frequency and impact of ROS1 rearrangement on clinical outcomes in never smokers with lung adenocarcinoma. Ann Oncol 2013;24
[4]. Robinson DR, et al. The protein tyrosine kinase family of the human genome. Oncogene 2000;19.
